10 月 13 日，復旦張江 ( 688505.SH ) 公告稱，公司全資子公司泰州復旦張江藥業(yè)有限公司于近日收到國家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的《藥品上市申請不予批準通知書》，用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的奧貝膽酸片因不符合藥品注冊的有關要求，注冊申請未獲批準。
復旦張江奧貝膽酸片的進口原研藥因安全性問題在海外 " 翻車 "，遭歐美市場退市，是此次監(jiān)管機構(gòu)不予批準的主要原因。在公告中，復旦張江解釋稱，公司的奧貝膽酸片作為國產(chǎn)仿制藥，其海外參比制劑原研在國外未獲得常規(guī)批準，鑒于目前原研上市后研究結(jié)論明確缺乏確證的獲益、且存在嚴重風險，認為現(xiàn)有資料無法充分支持該藥物按照 3 類仿制藥常規(guī)批準的技術要求。
公告還透露，截至目前，復旦張江在奧貝膽酸片這一項目上累計研發(fā)投入約 1.25 億元。復旦張江表示，該藥物注冊申請未獲批準不會對公司當期財務狀況產(chǎn)生重大影響。
原研藥因安全性問題在歐美市場退市
公開資料顯示，奧貝膽酸原研藥（商品名：Ocaliva）是由 Intercept Pharmaceuticals 研發(fā)的法尼酯 X 受體（FXR）激動劑。
奧貝膽酸最早于 2016 年 5 月獲得 FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的加速批準，用于治療對熊去氧膽酸（UDCA）無反應或不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者，這是截至當時近 20 年來首款獲得 PBC 適應證的創(chuàng)新藥。同年 12 月，該藥又獲歐洲附條件批準上市，填補了 PBC 二線治療的空白。
PBC 是一種罕見的自身免疫性肝病，最終可進展為肝硬化和肝功能衰竭。隨著對 PBC 的認識及臨床診斷水平的提高，我國 PBC 患病率呈上升趨勢，2022 年患病率達到了 21.05/10 萬。
行業(yè)數(shù)據(jù)顯示，奧貝膽酸在 2016 — 2021 年的全球銷售額呈現(xiàn)穩(wěn)步增長后趨于穩(wěn)定的態(tài)勢：2019 年約為 2.5 億美元；2020 年增至 3.1 億美元，同比增長 25.3%；2021 年攀升至 3.63 億美元，后續(xù)幾年穩(wěn)定在 3 億美元左右。
然而，自 2017 年起，針對奧貝膽酸的安全性警報接連不斷。FDA 接到多起和奧貝膽酸相關的嚴重肝損傷甚至死亡報告，此后還將奧貝膽酸列入 " 黑框警示 "，并限制其用于肝硬化的 PBC 患者。FDA 曾通告稱，在奧貝膽酸上市后臨床試驗評估中，接受奧貝膽酸的患者與接受安慰劑的患者相比，肝臟移植和死亡的風險都更高。
2023 年 10 月，歐洲藥品管理局（EMA）評估認為奧貝膽酸的現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法證實其臨床獲益，并建議撤銷上市許可。2024 年 9 月，歐洲委員會（EC）正式撤銷了奧貝膽酸在歐洲的上市許可。今年 9 月 11 日，Intercept Pharmaceuticals 宣布，應美國 FDA 要求，自愿撤回奧貝膽酸在美國市場的銷售。同時，F(xiàn)DA 暫停了所有涉及奧貝膽酸的臨床試驗。
國產(chǎn)仿制藥被波及
截至目前，國內(nèi)尚無奧貝膽酸上市。實際上，在國家衛(wèi)健委等部門 2021 年制定的《第二批鼓勵仿制藥品目錄》中，明確了鼓勵仿制的 17 種藥品及劑型，其中就包括奧貝膽酸片。
然而，隨著原研藥安全性風險的暴露以及在歐美市場接連退市，其在國內(nèi)的仿制前景也面臨極大的不確定性。
公告顯示，復旦張江于 2020 年 7 月完成奧貝膽酸人體生物等效性研究試驗，2021 年 7 月獲得藥物臨床試驗批準通知書并于同年 12 月完成驗證性臨床試驗首例患者入組，于 2024 年 10 月向國家藥監(jiān)局遞交該藥物的上市申請并予以受理，2025 年 6 月完成上市申請注冊現(xiàn)場核查工作。
《每日經(jīng)濟新聞》記者查閱國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，除復旦張江外，還有多家國內(nèi)藥企的奧貝膽酸仿制藥在研，其中不乏恒瑞醫(yī)藥、澤璟制藥、正大天晴、科倫藥業(yè)、揚子江藥業(yè)等知名藥企。
這些企業(yè)同樣在奧貝膽酸仿制藥的上市進展上遇挫。早在 2020 年 12 月，恒瑞醫(yī)藥就遞交了奧貝膽酸的上市申請并獲受理，但直至今日仍未批準。2024 年 2 月，中國生物制藥宣布，集團附屬公司正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司開發(fā)的奧貝膽酸片已提交上市申請并獲得受理；今年 9 月 1 日，國家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品通知件送達信息顯示，正大天晴申報的奧貝膽酸片未獲批準。另外，據(jù)澤璟制藥 2023 年年報，在研項目情況一欄中，在累計投入 3600.27 萬元研發(fā)資金后，奧貝膽酸鎂（ZG5266）片顯示為 " 中止 "。
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